癌症药物垃圾场筛选鉴定出可重置基因开关以减轻慢性疼痛的化合物

• 2023-08-09 17:54:03来源：互联网

(资料图片)

可能与神经损伤或转移性癌症相关的慢性疼痛代表了未满足的医疗需求。杜克大学医学中心的研究人员和加州大学欧文分校(UC)的同事现在已经在“癌症药物垃圾场”中进行了搜寻，以确定一种化合物kenpaullone(KP)，它可能被重新用作一种强效止痛药。研究表明，kenpaullone通过提高离子转运基因的水平发挥作用，该基因参与维持抑制性GABA能神经传递，在神经损伤和骨癌的啮齿动物模型中进行的测试证实该药物有效减少了病理性疼痛样行为。

“针对慢性疼痛的新药和其他疗法必须是安全的，即副作用越少越好，”研究负责人WolfgangLiedtke博士说，他过去17年一直在杜克大学医学中心从事疼痛医学工作，并指导该研究。前Liedtke实验室，旨在阐明基本的疼痛机制。“尤其重要的是，它们不成瘾、不镇静，同时能有效对抗神经损伤疼痛和癌症疼痛，最好在最短的时间内获得官方批准。由于慢性疼痛与许多慢性疾病一样，其重要根源在于基因开关以不良方式重新编程，因此针对慢性疼痛的疾病缓解治疗应该重置基因开关，而不仅仅是像阿片类药物和阿司匹林那样掩盖疼痛/泰诺类止痛药。”

Liedtke及其同事在《自然通讯》上发表了一篇题为“重新利用癌症药物识别出kenpaullone通过抑制性神经传递正常化来改善临床前模型中的病理性疼痛”的论文，报告了他们的研究。

作者写道，在成熟的脊椎动物中枢神经系统(CNS)中，γ-氨基丁酸(GABA)主要充当抑制性神经递质，这种信号分子对于中枢神经系统的正常功能至关重要。它还代表了识别潜在安全的治疗疼痛的新方法的潜在起点。“在慢性疼痛中，GABA能传输受到损害，导致电路故障并破坏抑制性神经网络，”该团队继续说道。“恢复生理GABA能传输的治疗方法将使我们能够通过更安全、更有效的阿片类药物替代品来解决慢性疼痛未得到满足的医疗需求。”

抑制性GABA能神经传递需要神经元中的低氯离子浓度，而这由KCC2维持，KCC2是一种神经保护性离子转运蛋白，可有效地将氯离子从神经元中排出。当疼痛通路中的抑制性神经传递强健时，疼痛信号就会被抑制。但在慢性病理性疼痛中，KCC2表达在特定神经元中减弱，并且在实验动物和人类脊髓模型中研究的基本上所有形式的慢性疼痛中，KCC2从构成脊髓背侧主要疼痛门的神经元中消失。绳索。

“在慢性病理性疼痛中，脊髓背角(SCDH)神经元的初级感觉门中的KCC2表达减弱，”作者写道。“这种关键的病理生理机制会导致兴奋/抑制失衡，因为它会破坏抑制性神经传递，导致抑制性电路故障……我们推断，如果我们能够增强Kcc2/KCC2基因表达……我们就可以使抑制性传递重新正常化，以缓解慢性疼痛。”。

为了尝试识别潜在的Kcc2基因表达增强候选物，研究小组在培养的小鼠原代皮质神经元中筛选了两个国家癌症研究所文库中包含的1,057种化合物。研究人员对检查抗癌药物特别感兴趣，因为其中许多药物会影响基因的表观遗传调控。除了阻止快速分裂的癌细胞增殖之外，这种表观遗传效应还可以重置非分裂神经细胞中适应不良的遗传开关。“因此，我们对细胞生长调节化合物进行了公正的筛选，”研究人员评论道。“我们在这些化合物中进行了搜索，因为我们假设其中相当多的化合物通过干扰表观遗传和转录机制来抑制细胞分裂。由于成熟的神经元不分裂，

为了从这个起始池中识别出潜在的候选抗痛药物，Liedtke的团队筛选了来自基因工程小鼠的神经元中的化合物。这些细胞具有敲入修饰，使它们能够充当方便的报告基因系统。具体来说，增强Kcc2基因表达的化合物会触发这些细胞产生可测量的生物发光信号。

他们的筛选突出显示了137种增强Kcc2表达的化合物。然后迭代重新测试指出了四个非常有前途的候选者，其中，kenpaullone被选择进行进一步研究，因为它在多个实验模型中具有保护神经元的良好记录。

对小鼠的进一步研究表明，kenpaullone可以有效缓解神经收缩损伤引起的疼痛和股骨中癌细胞种植引起的疼痛。疼痛缓解效果显着、持久，且起效时间较长，这与药物对基因调控的影响一致。“在神经损伤疼痛模型中，KP恢复了脊髓背角中Kcc2的表达和GABA诱发的氯逆转电位，”作者评论道。Liedtke进一步表示，“在这个阶段，我们知道我们已经满足了筛选被搁置的癌症药物的基本要求，即鉴定出Kcc2基因表达增强剂，并证明它们在有效的临床前疼痛模型中是镇痛药。”

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